Amakusa n’a pas été épargné par cette campagne d’éradication de la religion catholique lancée par le shogunat à partir de 1614. Elle fut d’autant plus vive dans cette partie de l’Archipel que le nombre de fidèles y était élevé. Le missionnaire portugais Luis de Almeida, qui participa activement à l’évangélisation de Kyûshû, y fit un grand nombre de conversions à la fin du XVIe siècle. Amakusa devint un centre très actif grâce à l’installation de l’Amakusa Gakurin ou Amakusa Collegio qu’il fonda et où, grâce à la présence d’une presse Gutenberg, il favorisa la diffusion d’écrits religieux et littéraires. Si l’on ajoute que les missionnaires et les fidèles originaires de la région de Kyôto vinrent se réfugier à Amakusa pour fuir les attaques dont ils faisaient l’objet, la région s’imposa comme l’un des plus importants bastions du catholicisme au Japon.
C’est ce qui explique pourquoi la résistance à la politique d’interdiction décidée par les autorités shogunales y a été particulièrement vive, notamment lors du soulèvement de 1637. Jusque-là, le pouvoir cherchait à obtenir de la part des résidents la preuve qu’ils n’étaient pas chrétiens en procédant à l’épreuve de l’e-fumi qui consistait à demander aux personnes suspectées d’avoir la foi chrétienne de fouler au pied l’effigie de Jésus ou de la Vierge Marie. Ceux qui refusaient de renoncer à leur croyance étaient déportés ou plus souvent exécutés. La violence qui s’abat progressivement sur Amakusa conduit une bonne partie des fidèles à se rebeller sous la direction du jeune Masuda Shirô que l’on connaît surtout sous le nom d’Amakusa Shirô. Un mémorial lui ait consacré à Amakusa (977-1 Oyanomachinaka, Kami-Amakusa. Ouvert de 9h à 17h, 600 yens). Près de 27 000 insurgés se réfugièrent au château de Hara, une ancienne forteresse située dans la préfecture de Nagasaki, qu’ils défendirent avec véhémence face aux troupes shogunales composées de 120 000 hommes. Ce qu’il reste du château a aussi été inscrit au patrimoine mondial de l’Unesco et on peut découvrir au Musée des Chrétiens d’Amakusa (19-52 Funenoomachi, Amakusa. Ouvert de 8h30 à 18h, 300 yens) un impressionnant diorama qui reconstitue la bataille. La bannière des révoltés y est également exposée, offrant ainsi un témoignage direct de cet engagement à défendre leur foi face à un pouvoir déterminé à les exterminer. Le shogunat obtint même le soutien armé des Hollandais installés à Hirado, au nord de Nagasaki, pour qu’ils bombardent le château depuis la mer.